甲巯咪唑治疗甲亢的若干临床问题探讨
甲巯咪唑治疗甲亢的若干临床问题探讨
甲状腺功能亢进症（甲亢）多见于20~40岁的女性，其最常见的类型是Graves病。初诊甲亢患者常首选抗甲状腺药物治疗。若患者无妊娠计划或不处于妊娠早期，常首选甲巯咪唑，因为其肝功能损伤等不良反应少。因临床用药习惯不同，不少医生起始选择较大剂量，易出现肝功能损伤和粒细胞缺乏等不良反应，影响疗效。笔者结合文献和个人临床经验，对甲巯咪唑应用的疗程、剂量和不良反应等方面进行探讨。
一、甲巯咪唑的免疫调节作用
甲巯咪唑的主要作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶的活性，进而阻抑络氨酸残基的碘化，从而减少三碘甲状腺原氨酸/甲状腺素（T3/T4）的合成；但对已合成并储存在甲状腺内的和外周循环中的T3/T4无影响。甲巯咪唑通过影响机体免疫调节功能，降低细胞黏附蛋白1、白细胞介素-2和促甲状腺素受体抗体（TRAb）水平，从而改善和治愈甲亢。尽管大多数患者血TRAb的浓度随治疗过程逐渐下降，但甲巯咪唑能否降低TRAb的浓度及其作用机制值得进一步研究。
二、慎重选择甲巯咪唑的起始剂量
根据2018欧洲甲状腺协会（ETA）甲亢治疗指南，甲巯咪唑的起始剂量为10~30 mg/d，1次或分3次口服；最大剂量甚至可达40~60 mg/d。在临床上应根据患者病情严重程度、游离甲状腺素（FT4）升高的幅度和甲状腺体积来选择合适的剂量。FT4升高幅度增大，甲巯咪唑起始剂量也应相应增加，国内大部分患者起始剂量为7.5~10.0 mg/d时，一般可逐渐降低FT4水平；更大的剂量可导致肝功能损伤、皮肤瘙痒或中性粒细胞降低，甚至出现药物相关的重度甲状腺功能减退症（甲减）。这些不良反应一旦发生，即需患者更频繁地复诊和检查，可能增加药物（如保肝药或左甲状腺素钠片）、增加疾病治疗难度及患者焦虑情绪。
对于FT4轻度升高（正常参考值的2~3倍）、甲状腺体积正常或Ⅰ°肿大的患者，甲巯咪唑的起始剂量可选择5.0~7.5 mg/d。小剂量的甲巯咪唑出现不良反应的风险很低。对于起始剂量，部分患者可耐受5 mg/d，却难以耐受10 mg/d。对于曾有皮肤过敏或肝功能损伤者，可尝试2.5 mg/d的起始剂量。治疗1~2周后应复查FT4的水平，监测肝功能和血常规，并根据FT4降低的幅度及时调整药量。笔者观察到，临床中约一半患者对甲巯咪唑敏感性良好，治疗1~2周后FT4水平会明显降低；若等FT4降至正常水平才开始调整剂量，可能已造成严重的甲减。若患者不能耐受2.5 mg/d的起始剂量，甚至出现肝功能恶化或粒细胞缺乏症，则应停用甲巯咪唑，选择其他治疗方式。建议在起始治疗1~2周时，可每周复诊，以及时发现药物不良反应并明确患者对甲巯咪唑的敏感性，及时调整剂量。
对于症状重、存在危及生命的并发症或FT4水平大于可测定值上限者，可选择30~40 mg/d的起始剂量。这类患者多存在不同程度的肝功能损伤，大剂量药物可能会使肝功能恶化，增加治疗难度，甚至失去药物治疗的机会。因此，在密切监测肝功能、保证生命体征平稳的情况下，以10~20 mg/d作为起始剂量也可能是一种合适的选择，这样既能避免肝功能损伤，也能让FT4水平逐渐下降。
总之，甲巯咪唑的初始剂量要个体化并慎重选择。剂量偏小时能降低皮肤过敏和肝功能损伤的风险，且FT4可明显下降。即使FT4不能完全降至正常，也能使患者保持相对安全的轻症状态。待耐受药物后，如FT4下降不理想，可逐渐增加药物剂量。
三、甲巯咪唑的剂量调整和停药
在FT4明显降低或接近正常水平时，可考虑减少甲巯咪唑的药量。需要注意的是，像从7.5 mg/d减至5 mg/d这种快速减少药量的做法可能导致甲亢复发。因此，可采用更为缓慢的减量方法（如减为单日5 mg和双日7.5 mg交替服用），或根据整周的药物总量而逐渐减少药量。
在甲亢治疗早期，促甲状腺激素（TSH）受到抑制，不会马上升高至正常，因此主要根据FT4下降的幅度调整剂量。到药物治疗的稳定期，需综合考虑FT4和TSH水平微调甲巯咪唑的剂量。甲状腺明显肿大者，游离T3（FT3）和FT4升高不平行，所以需根据FT3水平来调整药物剂量。
在甲亢治疗早期，甲巯咪唑减量和FT4下降间会存在时间延迟效应。如剂量20 mg/d可导致FT4偏低，然后减量至10 mg/d，2~3周后复查FT4仍然偏低。此时FT4偏低并不代表10 mg/d的剂量过高，可能是20 mg/d的剂量抑制甲状腺激素合成的延迟效应。如不能识别这种现象而即刻减少药量至5 mg/d，可能导致甲亢复发。因此，治疗过程中应根据FT4变化的趋势谨慎调整甲巯咪唑的剂量，避免药物过量或减药过快引起甲亢或甲减的波动。
根据2018 ETA甲亢治疗指南，普通成年甲亢患者治疗12~18个月后可考虑停药，儿童或青少年治疗2~3年后停药，甲亢复发率为35%~45%。临床中对于甲状腺体积不大、TRAb正常的患者，用药疗程可适当延长至2~3年以减少复发。儿童或青少年甲亢的复发率更高，因此建议长期小剂量（隔日或每日2.5 mg）治疗5~10年，待毕业或学习压力减轻后方可停药。长期小剂量甲巯咪唑治疗，安全且费用不高，因药物剂量小和不良反应少，复诊时间也可延长至每3~4个月1次。
大多数患者可逐渐减少药量至隔日2.5 mg，长期维持6~12个月，有助于降低复发的风险。对于停药即复发或多次复发、甲状腺Ⅰ°~Ⅱ°肿大、TRAb长期升高或伴甲状腺相关眼病的患者，建议延长服药时间至1~3年。小剂量甲巯咪唑治疗期间，如无明显症状，可间隔4~6个月监测甲状腺激素水平。
对于需长期（≥2年）大剂量甲巯咪唑（≥10 mg/d）治疗甲状腺功能才能稳定者，达到疾病根治而停药的可能性小，建议选择其他根治甲亢的方案。
四、伴肝功能损伤的甲亢患者的药物治疗
初诊甲亢患者，若转氨酶轻度升高（≤正常值上限3倍），常使用保肝药物（如双环醇）治疗1~2周，待肝功能改善后开始予以甲巯咪唑治疗。需要注意的是，甲亢高代谢状态易引起肝功能异常，因此单纯保肝治疗可能效果欠佳。或可选择小剂量甲巯咪唑（2.5~5.0 mg/d为起始剂量）与保肝药物联用。每3~5天监测1次转氨酶水平，若肝功能和FT4同步改善，甲巯咪唑可逐渐增加剂量。
对于既往甲巯咪唑治疗引起肝功能损伤的患者，应详细核实病史，明确当时甲巯咪唑的剂量、用药时间及肝功能损害的程度。若由于剂量过大导致轻度肝功能损伤，可尝试小剂量（2.5 mg/d）甲巯咪唑和保肝药物联合治疗。若肝功能可耐受此剂量，可逐渐增加剂量。若不能耐受，则改用放射碘或手术治疗。
研究显示，甲巯咪唑软膏外用于颈部对于控制甲亢的效果和口服类似，而不良反应（包括皮疹、肝功能异常等）发生率降低，软膏组和口服药物组的不良反应率分别为1.5%、12.3%。提示对于有药物不良反应的患者，可尝试外用甲巯咪唑软膏。
五、皮肤过敏反应的应对策略
部分患者在使用甲巯咪唑1~2周后会出现皮肤瘙痒等症状，对多数轻度瘙痒者，从小剂量开始用药或继续用药1~2周后，症状会减轻或消失。对于严重皮肤过敏反应者，应停药。
六、中性粒细胞缺乏症的发生风险和预防
甲巯咪唑相关的中性粒细胞减少症或缺乏症多发生于青年女性，多数和药物剂量过大有关，常发生在起始治疗的3个月内，一般会突然出现，因此国外指南建议不必每周检测血常规。笔者建议，在起始治疗的3个月内，需多次监测血常规，尤其警惕发热和咽痛等症状的出现。如出现上述情况，应及时监测血常规。长期接受小剂量（2.5~5.0 mg/d）甲巯咪唑治疗，几乎无中性粒细胞缺乏症的发生。
对于起病时中性粒细胞已偏低者，并非甲巯咪唑治疗的禁忌证。一般情况下，从小剂量开始治疗，1~2周监测1次中性粒细胞计数的变化。若中性粒细胞计数≥1×109/L，并不增加发生感染的风险，可继续药物治疗。多数患者在应用甲巯咪唑治疗后，中性粒细胞计数保持不变或升高。但如果在治疗过程中确实出现中性粒细胞逐渐降低甚至中性粒细胞缺乏症，应停药。
丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑对中性粒细胞计数的影响可能有交叉，因此不建议换用丙硫氧嘧啶。发生中性粒细胞缺乏症者，需住院治疗，注射粒细胞集落刺激因子可缩短其病程。
需要注意的是，中性粒细胞缺乏症的发生机制之一是过敏反应。因此，对于不能耐受小剂量甲疏咪唑（2.5 mg/d）者，宜停用甲巯咪唑。
七、其他少见不良反应的监测
甲巯咪唑还可引起其他不良反应，如关节肿痛、自身免疫性低血糖和胰腺炎等。甲巯咪唑引起关节肿痛的发生率为0.5%~1.0%，一般在服药后1个月内出现。也有自身反应性低血糖的报道，表现为低血糖昏迷或低血糖和高血糖交替出现。有研究报告6例甲巯咪唑相关的胰腺炎，多发生在服药1个月内的中老年患者。因此治疗过程中发生腹痛和脂肪酶升高，需考虑胰腺炎的可能。也有引起抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎的报道。遇到上述药物不良反应，均需停用甲巯咪唑。需要注意的是，由于上述不良反应发生率低，当遇到类似症状时，医生应主动询问患者近期是否服用过甲巯咪唑。
八、甲巯咪唑抵抗
甲巯咪唑停药后或放射碘治疗后，可能出现甲亢复发，多数发生在停药3~6个月内。当甲亢复发时，甲巯咪唑治疗仍然有效，仍可遵循首次治疗的方案进行药物调整。需要注意的是，对于甲状腺明显肿大、TRAb持续增高或长期需要较高剂量（≥10 mg/d）甲巯咪唑治疗的患者，放射碘治疗是更好的选择。放射碘治疗前停用甲巯咪唑1周或以上，将有助于提高其疗效。
长期甲巯咪唑治疗一般不会引起药物抵抗。多次复发的甲亢患者，甲巯咪唑治疗仍然有效。仅有极少数甲巯咪唑抵抗的病例报道，药物剂量高达120 mg/d，仍然不能控制甲亢，需在借助碳酸锂、糖皮质激素及碘溶液控制后，最终通过手术而根治。
九、左甲状腺素（L-T4）的补充治疗
一般情况下，在甲亢维持治疗阶段，应逐渐减少甲巯咪唑用量直至停药，避免出现严重甲减。不必增加L-T4的剂量来维持FT4稳定。加用L-T4会让后期药物调整变得复杂。有学者认为，重度突眼或甲状腺明显肿大者，在过量甲巯咪唑用药（FT4抑制至正常范围水平的下限）的基础上，加用L-T4来维持FT4水平稳定，有助于改善突眼和缩小甲状腺体积。实际上，这种治疗方法的疗效并不明确。除在治疗过程中出现严重药物性甲减而需暂时补充L-T4外，大部分轻度药物性甲减及时减少药物剂量是最佳选择。
综上，应根据甲亢患者FT4升高程度、TRAb水平以及甲状腺肿大程度，个体化地选择甲巯咪唑的初始剂量。要避免过大剂量引起的肝功能损伤、皮肤瘙痒或严重药物性甲减等不良反应的发生，过大剂量会增加后续治疗的难度。遇到肝功能损伤或中性粒细胞计数降低时，可尝试小剂量甲巯咪唑治疗的同时监测肝功能和中性粒细胞计数的变化。疗程也应个体化，小剂量长疗程用药既安全方便又能有效降低复发风险。上述内容是笔者个人经验总结，部分观点可能与药物说明书和临床指南存在差异，仅供临床医生参考。
引用：茅江峰, 伍学焱. 甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症的临床问题探讨[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(5): 311-314.
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